每年注射两次，100%预防艾滋病毒感染？

　　坚持每日用药始终是艾滋病PrEP中最大的挑战之一。

　　撰文 | 凌骏

　　随着一款名为“Lenacapavir”的药物在艾滋病预防试验中取得了100%的有效性，联合国艾滋病规划署提出的到2030年终结艾滋病流行的目标变得不再遥不可及。

　　Lenacapavir是一款HIV-1衣壳抑制剂类药物，由美国生物制药公司吉利德研发，此前已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，治疗高度耐药的艾滋病毒（HIV）感染者。该公司6月20日发布的一项新研究结果显示，2134名参与试验的女性使用此药进行暴露前预防（PrEP），没有1人感染HIV。

　　“如果（PrEP适应证）获得批准，只需每年两次注射，Lenacapavir将为艾滋病预防提供一种重要的新选择。”国际艾滋病协会前主席Linda-Gail Bekker教授表示。

　　100%的预防效果

　　本次发布的结果源自一项关键性III期临床试验“PURPOSE 1”，纳入了南非和乌干达5300余名16-25岁女性。试验共分为三组，一组接受每半年一次的Lenacapavir，其余则通过每日口服Truvada或Descovy进行PrEP。

　　Truvada和Descovy同样由吉利德开发，前者于2012年获美国FDA批准，是全球首个获批用于降低HIV感染风险的药物，后者则在2019年获批用于HIV暴露前预防适应证。但这两款药均需每日口服。

　　试验数据显示，在Lenacapavir组的2134名女性中，HIV 感染病例为0例，显著优于发病背景率（每百人年2.41例）。

　　Truvada和Descovy组则分别纳入了1068名和2136名女性，HIV感染发生事件分别为每百人年1.69例和2.02例，同时后者在统计学上并未明显优于背景HIV感染发生事件。

　　吉利德在20日的新闻稿中表示，这是具有里程碑意义的PURPOSE项目产生的首批数据，该项目是有史以来最全面、最多样化的艾滋病预防试验项目。

　　在寻求美国FDA批准之前，吉利德还需要进一步在试验中复制相同的疗效。据了解，该公司正在推进另一项试验，用于评估男性与男、女性暴露前预防的效果，结果预计将在今年年底或明年初公布。

　　“男男同性性接触人群，与异性性接触人群生物学特征不一样，这个人群的研究是必须完善的。这才是重点人群。”广州医科大学附属市八医院感染病中心首席专家蔡卫平对“医学界”表示。

　　如果这一系列数据展现出积极结果，Lenacapavir的暴露前预防适应证将有望于2025年底正式进入市场。加拿大皇家银行资本市场分析师Brian Abrahams预计，Lenacapavir将大幅增加艾滋病毒预防药物的关注度，预估年销售额峰值能接近20亿美元。

　　然而价格问题同样是业内讨论的焦点。Lenacapavir和Descovy目前在美国的年用药费用均达到数万美元。2023年，Descovy的年营收为20亿美元。

　　吉利德表示，鉴于目前这一里程碑式的数据，以及公司对艾滋病防控的持续承诺，公司将进一步对高发病率、资源有限国家（主要为中、低收入国家）的药物可及性问题发表公开声明。

　　暴露前预防

　　“站在依从性的角度，这一数据是艾滋病暴露前预防史中里程碑式的进步。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”，“现有的PrEP药物也可以做到几乎100%的保护率，但多数需要每日用药。”

　　此前，Truvada和Descovy均已获得我国国家药监局批准，每日口服以降低因高风险性行为感染HIV的风险。

　　有研究指出，如果正确使用PrEP，可将通过性行为感染HIV的风险降低99%，然而在前述临床试验中，这两款“老药”均出现了突破感染，卢洪洲对“医学界”分析，“这类情况的出现在意料之中，坚持每日用药始终是PrEP中最大的挑战之一。”

　　在20日的新闻稿中，吉利德表示，此前的临床试验发现，让参与者坚持每日口服PrEP药片存在一定难度，本次试验Descovy和Truvada 的依从性分析仍在进行之中。

　　除了依从性难以保证，蔡卫平告诉“医学界”，由于“老药”投入临床使用已久，可能已经导致耐药毒株的出现，也就降低了总人群的PrEP成功率。“Lenacapavir则属于全新作用位点的艾滋病药物，这意味着几乎不存在耐药情况，对所有菌株都敏感，再加上解决了依从性问题，‘100%疗效’这一试验结果并不意外。”

　　与传统的抗HIV药物不同，Lenacapavir直接作用于HIV衣壳，并从多个层面上抑制病毒的生命周期。“它的机制是阻止HIV成熟，防止病毒从细胞中释放并扩散。”卢洪洲表示，“同时它属于缓释，所以能将疗效长期（半年一次）维持。”

　　此前的动物实验数据同样显示，无论是通过模拟肛交的直肠途径，还是静脉注射感染，Lenacapavir都能有效保护实验猴免受类HIV病毒的侵袭。

　　值得一提的是，今年5月13日，我国药监局批准了另一款长效PrEP药物Cabenuva，其用药频率略高于Lenacapavir，为每两个月注射一次。而Lenacapavir用于感染后治疗，去年也已在华递交上市申请。

　　蔡卫平表示，相比不断出现的新药，PrEP理念的普及或许更加重要。“在我的门诊中，咨询暴露前用药的只占到相关人群中不到1%。”蔡卫平说，“预防应该走在治疗前面，当大量患者都将这类药用作治疗时，也容易导致耐药株出现，预防效果可能就没那么好了。”

　　HIV感染可防、可控、可治

　　美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌在微博发表文章感慨，我目睹和见证HIV感染从一个“超级癌症”和“世纪杀手”，变成了一个可以切实有效治疗、控制和预防的病毒传染病。

　　迄今为止，艾滋病毒仍然是一个重大的全球公共卫生问题。自1981年艾滋病首次被确认为一种新疾病至今，全球已有超8000万人感染，超4000万人死于该病。根据中国疾控中心数据，截至2022年底，我国报告存活艾滋病感染者122.3万例，累计报告死亡病例41.8万例。

　　随着基础研究、公卫防控和新药研发的不断发展，如今的艾滋病早已不是“绝症”，鸡尾酒疗法的问世，使得HIV感染者体内的病毒水平已可得到有效控制，甚至能达到临床指标上的“不具备传染性”。

　　单抗联合治疗也取得突破性进展。相比传统的每日抗病毒用药方案，根据2022年顶刊《自然》发表的一项研究结果，在联合使用两种广谱中和单克隆抗体后，停药后最长达19周的时间内，感染者体内的HIV病毒水平得以控制且无反弹。

　　而在HIV疫苗领域，今年年初香港大学医学院则宣布，开发的HIV疫苗pRhPD1-p27在无需抗病毒药物治疗的情况下，动物实验中实现了超6年的艾滋病预防和控制。

　　蔡卫平同样对“医学界”表示，近几十年来，全球HIV防治格局已经发生了根本性改变，医疗手段愈发丰富，绝大多数感染者经正规治疗后可恢复正常生活，寿命也接近于常人。

　　“但目前来说，HIV感染的最大难点是还无法实现功能性治愈。无论对个人还是社会，终身服药都会造成一定的负担。”蔡卫平说，“同时即使病毒载量得到控制，仍有一部分感染者会存在异常免疫激活，罹患非艾滋相关疾病的风险也随之增加。”

　　卢洪洲则表示，预计在未来一段时间内，结合PrEP和抗病毒治疗，将是艾滋病防控的主要手段之一，两者协同作用，能最大程度降低感染风险和病情控制。“而单抗联合治疗，尤其是长效病毒控制策略，能在减少给药频率的同时，保持良好的病毒控制效果，对于提高患者依从性、降低耐药发生率具有重要意义。”

　　“而HIV功能性治愈的临床试验开展尚存在难点，比如缺乏能够监测和预测HIV-1治愈性策略的方法或标志物、缺乏安全开展功能性治愈临床试验的标准，未来也还需将社会、行为和伦理研究作为HIV治愈类临床研究的一部分。”卢洪洲说。