主动感染新冠后，他们登上《自然》

　　还有很多问题缺少“标准答案”。

　　撰文 | 燕小六

　　有这么一群人，反复暴露于新冠病毒，但从未被感染，或感染后始终没有症状。他们被称为“新冠超级免疫者”。

　　为了揭开“新冠超级免疫者”之谜，伦敦大学学院医学院等联合团队对数十名从未接种过新冠疫苗，且没有感染过新冠的健康人进行研究。

　　研究结果于近日发表在《自然》上。其内容显示，“超级免疫者”或具有先天的基因特质。这使他们拥有特殊的免疫反应，能快速清除新冠病毒、不让其在体内增殖。

　　该研究是2021年2月启动的全球首个“新冠病毒人体挑战试验（human challenge trials）”的一部分。相关挑战试验试图解答3个问题：感染人体至少需要多少病毒量；人体免疫系统对病毒的初始反应如何；哪些人感染后会发病，哪些不会。

　　截至目前，很多问题仍未有统一的标准答案。

　　“天选基因”

　　“过往研究专注于新冠发生、发展的片段或瞬间。我们研究了3种不同感染情况的演变过程，提供大量细节信息。”共同第一作者、伦敦大学学院医学院的凯莉·沃洛克（Kaylee Worlock）论及研究特色时，如是告诉BMJ。

　　《自然》一文显示，在严格的实验室条件下，研究人员往数十名受试者的鼻腔里，喷入一定剂量的新冠病毒原始株。其中16名受试者引起关注。根据感染情况，他们被分为3组：第一组有6人，主动感染后出现症状，每日2次的病毒检测均呈阳性，且阳性状态持续超过两天；第二组有3人，每日2次的病毒检测仅有1次为阳性，持续不超过两天，没有症状；第三组7人，没有症状、持续阴性。

　　在“主动感染”前28天以及感染后1年内，研究人员不断采集受试者的鼻腔和血液样本，利用单细胞RNA测序技术进行分析。累计收集各类样本超60万份。

　　最终分析显示，第二组“短阳”和第三组“全阴”患者拥有“先天”的免疫优势。包括在感染早期，其黏膜相关恒定T（MAIT）细胞会被快速激活，单核细胞显著减少。这是两个重要的生物标志物，说明人体接触到新冠病毒后能立即出现免疫反应。

　　《自然》一文还指出，一种名为HLA-DQA2的基因扮演着重要角色。该基因属于人类白细胞抗原（HLA）家族，负责编码细胞表面蛋白质，帮助免疫系统识别入侵者。

　　最神奇的是，HLA-DQA2似乎具有“联想功能”。即使从未接触过新冠病毒，但它也能识别新冠和引起季节性感冒的冠状病毒的相似点，一发现就会发起闪电攻击。

　　研究称，HLA-DQA2活性越高，机体的免疫防御能力越强。“即使感染，病毒也能被快速清除，且症状轻微或没有。”BMJ关注到前述研究，对此进行报道称。

　　谜团套着谜团

　　在参与人类免疫反应的众多基因中，HLA变异与病毒感染的关联性最强。或是因此，在新冠感染的相关课题中，HLA一直备受关注，也成果频出。

　　2023年7月，《自然》发表美国加州大学旧金山分校等研究，证实无症状感染的秘密，或在于人类白细胞抗原突变“HLA-B*15:01”。

　　携带这一突变者就像拥有了“预存免疫力”。其免疫系统可以识别新冠病毒和季节性冠状病毒相似的遗传序列，从而清除新冠病毒。总体而言，在感染后无症状的人群中，约20%携带HLA-B*15:01；而在报告有症状的感染者中，这一比例为9%。

　　此外，相关基因型具有很强的累加效应。携带两个HLA-B*15:01拷贝的个体更可能保持无症状感染状态，几率是携带其他基因型个体的8倍以上。

　　更早之前，英国纽卡斯尔大学曾发文称，在新冠重症患者和无症状感染者中，找到基因分型差异。“后者携带HLA-DRB1*04:01基因的比例，是其他人的3倍。”

　　但前述研究都具有局限性。

　　在伦敦大学学院医学院等人的研究中，局限性包括使用的是原始毒株，和目前的主要流行株有出入；未必能代表真实世界的细胞反应；以及，“考虑到新冠感染和疫苗接种现状，未来基本不可能复刻本研究数据了。”

　　而美国加州大学旧金山分校、英国纽卡斯尔大学等研究都出现样本仅代表部分欧美人种，人群代表性偏弱。

　　但BMJ在报道伦敦大学学院医学院研究时指出，这为了解免疫机制提供新见解，也为开发更有效的疫苗和治疗方法指出新方向。相关研究思路还可以扩展到其他领域。

　　值得注意的是，通过“人体挑战试验”寻求预防和诊疗方法的思路，古已有之。

　　这也称为受控人类感染试验模型（controlled human infection modelling），是指让人类志愿者故意感染病毒、寄生虫、细菌或真菌等致病菌株，用于研究特定传染源的发病机制、传播和病程，并测试候选预防或治疗药物的效果。

　　除伦敦大学学院医学院外，英国牛津大学、帝国理工学院等也参与到“新冠病毒人体挑战试验”中。包括刻意让感染过新冠病毒的受试者再次接触病毒，以观察免疫反应，以及会否二次感染。

　　研究人员称，基于此，医学界或能开发出更好的疫苗和疗法，并了解人感染新冠病毒后能否得到保护，保护力会持续多久。

　　但根据牛津大学学校官网信息，因为需要有效隔离和观察，直到2023年5月，相关研究仍处在人员招募和持续推进中。

　　《中华流行病学杂志》2021年发表北京大学公共卫生学院韩冰峰、黄宁华等署名的文章《疫苗人体挑战试验的发展与展望》指出，从20世纪40年代开始，美国、英国等多次开展药物或疫苗的人体挑战试验，伦理评估和试验流程较为完善。中国还从未进行过类似的试验，在《药品管理法》和《疫苗管理法》中还没有可开展人体挑战临床试验的法条规定，国家药品监督管理部门也未颁布明确可行的人体挑战试验伦理审查规范。

　　文章认为，中国有必要全面了解和评估疫苗人体挑战试验及应用。

　　参考文献：

　　1.Lindeboom RGH, et al. Human SARS-CoV-2 challenge resolves local and systemic response dynamics. Nature. doi:10.1038/s41586-024-07575-x.

　　2.Covid-19: Study sheds light on how some people avoid the disease. BMJ. 2024;385:q1382. doi.org/10.1136/bmj.q1382

　　3.Bordon, Y. Asymptomatic SARS-CoV-2 linked to HLA-B*15:01. Nat Rev Immunol 23, 543 (2023). doi.org/10.1038/s41577-023-00925-2

　　4.David J. Langton, et al. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA. doi.org/10.1111/tan.14284