肌肉拉伤仅3周，炎症因子翻3倍！老年疼痛阈值变低，是神经在加速老化？
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老话常说“伤筋动骨一百天”，但在现实中，你有没有发现，同样是受伤，年轻人可能过个几周就能“满血复活”，但对于老年人来说，别说一百天，可能一年半载都未必能从一次意外损伤的疼痛中缓过来，这其中……是不是藏着什么bug？
而近期，来自《Nature》子刊上的一篇研究表明：我们身体里传递感觉信号的神经元，在衰老或者受伤后，会进入一种停止正常工作却拒绝死亡的“僵尸状态”，疯狂分泌炎症因子，让你的疼痛绵绵无绝期！
点燃神经元的“衰老之火”
当你摸到冰块手一哆嗦，或者是指尖轻触某物的时候，这些信号是如何传递到大脑的？有经验的读者可能已经get到了：不就是先通过皮肤上的感受器到达脊髓中间神经元，再至大脑嘛？听起来似乎简单……但这个中间神经元可谓是大有门道。
图注：虽然反射弧在脊髓层面就已完成，但感觉信号也会同时通过脊髓的上行通路传至大脑，让你意识到疼痛和已经缩手
今天要介绍的主角，就是这个中间的——背根神经节（Dorsal Root Ganglia，DRG），它位于脊髓背侧、椎间孔附近，是初级感觉神经元细胞体的聚集区（划重点），负责将来自皮肤、肌肉、内脏等外周组织的痛觉、温度觉、触觉等感觉信息传递至中枢神经系统。
图注：背根神经节的结构特征
那这些昼夜不停工作的神经元，是否也会像我们身体的其他细胞一样，难逃“老胳膊老腿”的命运？
利用 SA-β-gal 染色，科学家们得到了答案：老年小鼠DRG中被染成蓝色的区域（衰老细胞）明显增多，而且根据这些衰老细胞的形态特征和定位，可以确定其中很多就是我们先前说的感觉神经元！
图注：老年小鼠的DRG 中积累了大量衰老细胞
光看颜色还不够？再来一波铁证！老年小鼠的 DRG 中，衰老标志物 p21（早期衰老标志） 和 p16（晚期衰老标志） 蛋白的表达水平均出现上升，并且还伴有衰老分泌表型（SASP）的释放，其中包括广为人知的炎症因子IL-6，增加后续产生慢性疼痛的风险。
自然的衰老固然令人关注，但另一个更值得警惕的现象是：当神经系统遭受意外损伤时（手术创伤、意外拉伤等）……其后果可能远不止即时的疼痛这么简单。此类袭击极有可能在细胞层面触发，改变其年龄与功能状态，加速神经元的衰老进程。
通过模拟外周神经损伤，科学家们观察了DRG的后续变化：在损伤发生仅3周后，DRG中大多数神经元的p21和p16的表达水平，以及多种SASP因子（如IL-6, IL1β, Ccl2）水平均出现上调。这也意味着，神经损伤会迅速迫使原本健康的神经元细胞提前衰老，释放炎症信号。
如果说年轻神经元在损伤后是“被迫早衰”，那么当同样的飞来横祸，砸在老年小鼠DRG头上时，它们就显得毫无还手之力：
在神经损伤老年鼠中，p16升高不仅来得更早（7天时已明显升高）更持久，还表现出向更稳定、更深度衰老状态的转变——DRG中同时表达p21和p16的“双重衰老”神经元细胞的比例相比年轻鼠更多。
图注：Uniinj代表未受伤的对照组动物或组织，SNI为手术处理
事情的复杂性还远不止于此。除了那些受到损伤（ATF3 阳性）且表达衰老标记物（p21、p16）的神经元（箭头所指）外，科学家们还发现了一些“诡异”的细胞，它们虽然并未表现出损伤迹象（ATF3阴性），但它们的身上……同样检测到了p21、p16的表达。
图注：受伤的神经元，会通过释放SASP影响到周围原本未直接受损的神经元，诱导它们也进入衰老状态
就像一滴水投入平静的湖面，这种衰老涟漪无疑加剧、扩大了损伤范围。那么，在DRG这么个复杂的神经元集群中，究竟是哪些特定的亚型更容易进入衰老状态，成为播散SASP、殃及池鱼的始作俑者？
好强的晕眩感（bushi）
不止小鼠的衰老涟漪效应……
前面我们也聊过，DRG是许多神经元的集合，有的神经元负责传递触觉，有的负责传递温度感，还有的负责传递痛觉。为了辨别……那只能先从细胞大小，或者是能表达p21/p16/IL-6的神经元细胞切入，看看能不能找到一点蛛丝马迹。
一个显著的观察结果是：无论细胞的衰老程度如何，这些表现出衰老与促炎特征的神经元，其细胞直径大多集中在16-30μm范围内，而这一范围……与痛觉神经元（nociceptors）的典型尺寸特征高度吻合！
并且在痛觉神经元上，也出现了对热、酸等刺激敏感的离子通道Trpv1与衰老标记物p21以及炎症因子IL-6的共表达情况。所以……痛觉神经元才是释放IL-6等SASP的重要来源！
图注：小鼠的DRG中，很多Trpv1阳性信号（绿色）同时也表达着p21（红色信号）和IL-6（蓝色信号）
以为光释放 SASP 就完了？一石激起千层浪，通过电生理学特征分析发现，那些带有衰老标记或者释放IL-6的DRG神经元，还倾向于表现出高兴奋性以及与痛觉传递相关的特征（能持续放电，动作电位半宽>0.5 ms）（类似疼痛信号的放大器）。
图注：表达 p16 和 IL6 的神经元（主要富集在 Cluster 5 中）更倾向于表现出高放电表型
借此（高兴奋性和特定放电模式），我们也总算揪出元凶—衰老的痛觉神经元，它们能主动参与到疼痛信号放大的过程中并进一步加强，由此形成了“炎症—疼痛”恶性循环……
还以为天高皇帝远？不不不，真相可能扎心，这些发现在人类的DRG中也得到了证实：分析人类的尸检DRG样本，在老年人的DRG中p21（品红色信号）与p16（黄色信号）的神经元数量和信号强度，肉眼可见地比年轻人DRG中的要多得多。
再看看炎症因子的表达情况，同样印证了这一趋势。老年人的DRG中，表达IL-6的神经元比例比年轻人高了约30%，而且这些衰老神经元更倾向于释放IL-6，特别是IL-6、p21和p16“三阳”神经元（深度衰老且促炎的细胞），在老年人DRG中出现了惊人的增加（约51%）。
图注：老年人的IL-6阳性神经元群体中，有更高比例的细胞同时表达p21或p16（右上角的+代表阳性）
同样的规律也适用于负责传递痛觉的痛觉神经元（Trpv1+）。它们同样随着衰老出现损伤，变得更易促炎和导致疼痛：老年人痛觉神经元中，表达p21或p16（或两者皆有）的细胞总比例高达91%（年轻人为67%）。
层层深入后，我们也总算是明白，这些衰老神经元是通过释放炎症因子（如IL-6）来加剧并维持疼痛状态的。既然找到病根，那一个很自然的想法就是：如果能选择性地清除衰老神经元，是不是就能缓解疼痛？
老了，就清除清除~
近年来，科学家们也开发出了一类学名叫做衰老细胞清除剂的药物（Senolytics）。它们能识别并诱导衰老细胞并将它们清除。而本次研究所使用的Senolytics，就是能阻断抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xL）的功能，选择性诱导衰老细胞凋亡的——ABT263（Navitoclax）。
图注：ABT263结构式
药物是否有效，首先取决于其能否准确命中靶标：接受ABT263治疗的衰老小鼠DRG中，其凋亡细胞标记物CC3阳性的神经元数量开始出现增加，同时这些凋亡神经元还同时表达着p21和/或p16，证明ABT263开始起效。
图注：Vehicle代表对照组，ABT263代表药物组
而且，ABT263还改善了小鼠对机械刺激的敏感度（不再怕痒怕疼），并且这种改善效果在停药后仍能维持一段时间。同时，它们受伤后肢的负重能力也得到明显提升，直接反映了疼痛感的减轻和活动能力的恢复。
图注：Vehicle代表对照组，ABT263代表药物组
这么看来，是不是 get 到了一个治疗慢性疼痛的“新姿势”？ 尤其是对付那些因为年纪大了或者神经受伤而导致的没完没了的疼痛，直接靶向清除DRG中的衰老神经元，没准能为治疗慢性疼痛，特别是与年龄和神经损伤相关的疼痛，提供一种全新的治疗策略。
时光派总结
我们通常倾向于认为，在动物模型中观察到的现象及其机制，可能与人类的生理病理状况相差甚远，参考价值相对较低？
打住！本研究的发现却打破了这一“传统认知”。 它明确指出，由小鼠模型所观察到的神经元衰老现象及其与炎症和疼痛的密切联系，绝非动物模型的特有表现，而是一个同样适用于人类个体的、具有广泛普遍意义的生理及病理过程。
这一结论大大增强了研究结果的临床转化潜力。 我们有充分理由相信，在不久的将来，将会有越来越多的老年人能够受益，免受慢性疼痛的长期困扰，重获更高质量的生活。
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参考文献
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[2] Huang, L. Y., Gu, Y., & Chen, Y. (2013). Communication between neuronal somata and satellite glial cells in sensory ganglia. Glia, 61(10), 1571–1581. https://doi.org/10.1002/glia.22541
