活过百岁的秘诀！《Science》子刊：抗凋亡细胞打造低炎环境，远离虚弱衰老

为什么百岁老人能活到“百岁”？

当然不是“因为他活到了百岁”这种车轱辘话，虽然有“幸存者偏差”的角度——他们幸运地避开了很多疾病和意外。但更让科学家着迷的是，许多百岁老人不仅长寿，而且在生命的最后阶段依然保持着健全的生理功能。

而就在近期，科学家们在《Science》子刊上的一项研究，解开了百岁老人的抗衰秘密：给小鼠T 细胞加上“百岁老人同款”的Bcl-xL基因，能让它们在衰老过程中保持更健康、更低炎症的状态。进而维持身体机能不掉线，肌肉抗衰老，衰弱发生也减少！

在开始之前，派派还得和大家小预告一波：在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，本文作者之一，美国国家科学院院士—Ana Maria Cuervo教授也将莅临现场，届时，我们或将有机会聆听她对Bcl-xL的最新独到见解！

Bcl-xL如何武装T细胞？

早在2016年的一项研究发现[2]，百岁老人的血液基因表达图谱（转录组），比起普通老年人，反而更接近年轻人的状态。尤其是Bcl-xL基因，更是在其免疫T细胞中过度表达（有些地区甚至高于年轻人）。

图注：两个不同地区（左、中）百岁老人的BCL-xL基因表达量

Bcl-xL在身体的主要任务，就是调节线粒体外膜的完整性，防止细胞色素c释放引发细胞凋亡 ，而百岁老人的Bcl-xL更接近年轻人……这就让人有些浮想联翩了，Bcl-xL在健康长寿中扮演了什么样的角色？

要搞清楚上面这个问题，首要步骤肯定是先看看过表达 Bcl-xL的 T 细胞，本身实力行不行？结果发现：改造后的T细胞，在面对内在凋亡信号或外在应激（地塞米松处理、去除血清）时，展现出了更低的凋亡率。

图注：过表达 Bcl-xL 的T细胞凋亡率更低

优秀的代谢水平

不仅生存能力强，改造后的T细胞还展现了更高效的代谢水平。跟对照组相比，它们有着更低的质子渗漏、基础呼吸、非线粒体氧消耗（nMOC，跟活性氧产生有关）和脂质过氧化水平，表明它们的线粒体利用资源的效率更高，细胞维持基本功能所需的氧气更少。

图注：过表达 Bcl-xL 的T细胞代谢水平更优秀

更强的自噬能力

自噬对于清除受损的蛋白质和细胞器、维持细胞稳态至关重要，过表达的Bcl-xL能增强T细胞在营养缺乏情况下的自噬能力，帮助T细胞适应恶劣环境。即便是老年的营养缺乏情况，改造后的T细胞依然能保持不错的自噬反应。

图注：LC3-II 是自噬体形成的一个关键标记物，其水平的升高通常与自噬活性的增强有关

更不容易产生促炎因子

与对照组相比，改造后的T细胞，尤其是在老年阶段，促炎细胞因子（如IL-1β和TNFα）水平比正常T细胞低了一大截，展现出它们更低的促炎倾向，有助于减少与衰老相关的慢性低度炎症（炎症衰老）。

图注：过表达T细胞更不容易产生促炎因子

以上，Bcl-xL赋予了T细胞更强的韧性和更稳定的状态，打造出一支更年轻、更稳定、低炎症的免疫力量，但这支升级后的“精锐部队”，要如何守护我们日益衰老的肌肉？

守护肌肉，告别老态龙钟

让我们把视角转到过表达Bcl-xL的小鼠，与野生型小鼠不同，过表达Bcl-xL的小鼠的调节性T细胞Treg（抗炎和免疫抑制功能）有一个特别的行为模式：并不随着衰老在脾脏中积累，而是更多地通过血液循环并浸润到骨骼肌中。

图注：FOXB3为Treg细胞的一个重要标记物

这样做的好处显而易见：Treg细胞减少了肌肉组织中IFN-γ（促炎细胞因子）的产生，建立了一个稳定的低炎症的环境，而且在非常老的年龄阶段（>24个月），IFN-γ水平还明显低于对照组。

而这种低炎症环境反过来保护了肌肉细胞的“能量工厂”——线粒体，与对照小鼠相比，过表达Bcl-xL的小鼠的肌肉线粒体外膜更连续，嵴密度也更高，在衰老过程中保持了更完整的结构。

更完整的结构，使得线粒体的氧化磷酸化能力和电子传递链均得到加强，呼吸效率更高，而且连老年阶段肌肉组织中的氧化损伤（脂质过氧化、蛋白质羰基化水平）也出现降低。

图注：成年和老年过表达 Bcl-xL 的小鼠的肌肉线粒体在不同呼吸状态下的氧气消耗率（OCR）更高

综上，模拟百岁老人 T 细胞的高 Bcl-xL 状态，确实证明了其能有效抗衰，提升健康寿命。不过话又说回来……这种在细胞和分子水平上的显著改善——更健康的免疫环境、更强大的肌肉线粒体——能否变现为实在的抗衰成果，让我们在晚年活得更健康、更有质量？

先来看看对比明显的肌肉，扒开（bushi）……通过形态学分析看了看，发现转基因Bcl-xL小鼠，就算老了，肌肉纤维也明显更壮实（横截面积更大），里面的总蛋白含量也更多，表明它们的肌肉质量更好。

肌肉优秀，握力、协调性也不在话下：转基因小鼠在中老年阶段的握力、运动协调性的损失较轻。虽然耐力会随着衰老出现“拉胯”，但里面关键的区别在于“衰弱”，转基因小鼠的衰弱发生率和衰弱程度更低，其非衰弱个体比例几乎是对照组的两倍，整体衰弱评分更优秀。

过表达Bcl-xL的T细胞还能帮助小鼠维持更好的身材，少长肥肉。对比体重、脂肪和瘦体重的变化曲线，结果一目了然：普通小鼠会随着衰老，脂肪蹭蹭上涨，而转基因小鼠就算老了，脂肪的囤积也少得多，身材保持得相当精干！

同样优化的还有老年小鼠的糖代谢。葡萄糖耐量测试表明，老年对照鼠在恢复期（就是血糖从峰值降回正常水平的过程）的血糖值依然偏高，相比之下，转基因小鼠的血糖水平就低很多，表现更优秀。

所以讲到这儿，百岁老人的长寿秘诀之一差不多也已经清楚了：提高T细胞中Bcl-xL水平，改善其功能，保持低炎症的微环境，保护肌肉细胞内的线粒体健康，从而延缓肌肉衰老，促进了更健康的衰老过程。

天使还是魔鬼？

关键看“身份”和“场合”！

“等等……Bcl-xL？我怎么记得它在抗衰老中的风评不太好？”没错，你的感觉是对的！Bcl-xL在衰老研究中的身份是相当复杂。

有很多研究表明，随着衰老，组织中会堆积一些停止分裂但又不死亡的“僵尸细胞”。而Bcl-xL的抗凋亡特性[3]，恰恰是帮助这些“僵尸细胞”苟延残喘的关键。

图注：Bcl-XL通过与Bax竞争结合位点，维持Bax在膜周围状态，抑制其激活，从而阻止膜通透性变化和凋亡

这些“僵尸细胞”会持续释放有害物质，引发身体的慢性炎症与组织损伤，从而促进衰老。这也是为什么很多旨在清除衰老细胞的Senolytics药物，要把抑制Bcl-xL作为目标之一[4]。

那问题来了，为啥在这项研究里，Bcl-xL又成了“香饽饽”？

关键得看“用在谁身上”和“什么背景下”：本研究是特异性地在免疫T细胞中提高Bcl-xL。旨在提升免疫系统的韧性和稳态，维持健康T细胞的存活和功能，对于抵抗感染、控制炎症可是头等大事。

并且，它模拟的是百岁健康老人的特征，这是一种经过自然选择、有利于健康长寿的模式，而非病理性衰老细胞中的积累，这和帮助衰老细胞存活，完全不是一个路数，关键在于Bcl-xL是在哪种细胞、以何种方式发挥作用。

所以Bcl-xL的好坏还得分情况。在不同的细胞、不同的生理状态下，作用效果可能天差地别。本研究让我们看到了它在维持免疫健康和促进长寿方面的闪光点，但它帮“僵尸细胞”苟活这事……也没法否认，未来的研究和应用，可能还得非常精准谨慎才行。

时光派点评

总而言之，Bcl-xL的故事再次印证了衰老研究的复杂性和迷人之处。这种由“身份”和“场合”决定作用的复杂性，恰恰是当前衰老干预研究需要攻克的关键点。

如何精准地利用Bcl-xL的有益面，同时规避其潜在风险？还需要更深的理解与更前沿的智慧。不过，给大家带来一则好消息！本研究的作者之一，国际著名的衰老研究权威 Ana Maria Cuervo 教授，已确认将出席今年9月由时光派主办的“第六届衰老干预论坛”！

作为细胞自噬、蛋白质稳态和衰老机制领域的顶尖专家，我们也有理由期待，Cuervo教授或许会在论坛上分享她对 Bcl-xL 这类在衰老中扮演复杂角色的分子机制的看法，为我们理解健康长寿的奥秘带来宝贵的启发。更多Cuervo教授研究解读：

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参考文献

[1] Mas-Bargues, C., Román-Domínguez, A., Sanz-Ros, J., Romero-García, N., Huete-Acevedo, J., Dromant, M., Cuervo, A. M., Borrás, C., & Viña, J. (2025). Bcl-xL overexpression in T cells preserves muscle mitochondrial structure and function and prevents frailty in old mice. Science advances, 11(12), eadr1378. https://doi.org/10.1126/sciadv.adr1378

[2] Borras, C., Abdelaziz, K. M., Gambini, J., Serna, E., Inglés, M., de la Fuente, M., Garcia, I., Matheu, A., Sanchís, P., Belenguer, A., Errigo, A., Avellana, J. A., Barettino, A., Lloret-Fernández, C., Flames, N., Pes, G., Rodriguez-Mañas, L., & Viña, J. (2016). Human exceptional longevity: transcriptome from centenarians is distinct from septuagenarians and reveals a role of Bcl-xL in successful aging. Aging, 8(12), 3185–3208. https://doi.org/10.18632/aging.101078

[3] Billen, L. P., Kokoski, C. L., Lovell, J. F., Leber, B., & Andrews, D. W. (2008). Bcl-XL inhibits membrane permeabilization by competing with Bax. PLoS biology, 6(6), e147. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060147

[4] Yosef, R., Pilpel, N., Tokarsky-Amiel, R., Biran, A., Ovadya, Y., Cohen, S., Vadai, E., Dassa, L., Shahar, E., Condiotti, R., Ben-Porath, I., & Krizhanovsky, V. (2016). Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nature communications, 7, 11190. https://doi.org/10.1038/ncomms11190