伊维菌素是否可以预防新冠重症？重症后服用只能缩短新冠感染重症时间

推测：伊维菌素作为3CL Pro 蛋白酶抑制剂，只能抑制新冠病毒繁殖，而不能杀死病毒，

如果是重症后用药，则吃药的时候病人身体中已经有大量的病毒，需要免疫系统发高烧来消灭，所以抑制新冠病毒繁殖不能立即降低症状，只能降低重症持续的时间。

应该以服药后重症持续时间对比来界定疗效。

如果真抑制新冠病毒繁殖，加上伊维菌素服药后在肝内代谢，伊维菌素及（或）其代谢物在服药后12天内几乎全随粪便排出体外，只有小于1％的服用剂量随尿排出。口服给药后，伊维菌素的血浆半衰期约为至少给药后16小时。是否可以作为新冠感染重症预防药？对轻症，治疗或者预防要有效得多，但是不易被统计。

以下是推测依据要点：

1.新冠病毒复制的关键--3CL蛋白酶新冠病毒是一种具有包膜的单正链RNA病毒，在进入宿主细胞后，它会分解释放出病毒RNA，病毒RNA借由宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab，这两条多聚蛋白就像是整盒包装的拼图，还不能发挥作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装再重组，以形成具有功能的结构蛋白。在这个过程中，3CL蛋白酶负责多聚蛋白11个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖非常重要的结构蛋白，因此又被称为主蛋白酶。3CL蛋白酶抑制剂可以抑制3CL蛋白酶的活性，从而干扰病毒复制过程，达到抗病毒的效果

。编辑切换为居中添加图片注释，

不超过 140 字（可选）新冠病毒感染宿主细胞循环示意图（来源：参考2）而且3CL蛋白酶在不同属冠状病毒间高度保守，在人体内没有同源蛋白，这意味着将其作为药物靶点进行抑制剂设计，可以达到较好的选择性与安全性预期。

2.找一篇文章，证明伊维菌素确能作用于3CL蛋白酶。它其实是旧文，2021年1月20日发表于“权威杂志” Nature Communications （biology），至今将近一年，全文截图请见文末，我拣几个关键点翻译如下。https://www.nature.com/articles/s42003-020-01577-x#Fig2www.nature.com/articles/s42003-020-01577-x#Fig2编辑切换为居中添加图片注释，不超过 140 字（可选）“AbstractEmerging outbreak of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection is a major threat to public health. The morbidity is increasing due to lack of SARS-CoV-2 specific drugs. Herein, we have identified potential drugs that target the 3-chymotrypsin like protease (3CLpro), the main protease that is pivotal for the replication of SARS-CoV-2. Computational molecular modeling was used to screen 3987 FDA approved drugs, and 47 drugs were selected to study their inhibitory effects on SARS-CoV-2 specific 3CLpro enzyme in vitro. Our results indicate that boceprevir, ombitasvir, paritaprevir, tipranavir, ivermectin, and micafungin exhibited inhibitory effect towards 3CLpro enzymatic activity. The 100 ns molecular dynamics simulation studies showed that ivermectin may require homodimeric form of 3CLpro enzyme for its inhibitory activity. In summary, these molecules could be useful to develop highly specific therapeutically viable drugs to inhibit the SARS-CoV-2 replication either alone or in combination with drugs specific for other SARS-CoV-2 viral targets.摘要新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染的新爆发是对公共卫生的主要威胁。 由于缺乏新冠特异性药物，发病率正在增加。 在此，3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶 (3CLpro) 是 新冠病毒复制的关键蛋白酶，我们以3CL蛋白酶作为作用靶点，找到一些潜在的新冠治疗药物。 该研究使用计算分子模型对3987 种 FDA 批准的药物进行筛选，最后选择 47 种药物在体外研究它们对新冠特异性 3CLpro 蛋白酶的抑制作用。 我们的结果表明，boceprevir, ombitasvir, paritaprevir, tipranavir, ivermectin （伊维菌素）, 以及 micafungin 对 3CLpro 蛋白酶活性表现出抑制作用。 100 ns 分子动力学模拟研究表明，伊维菌素可能需要 3CLpro 酶变成同型二聚体后才发挥其抑制活性。 总之，这些分子可用于开发高度特异性的治疗药物，它们可以单独或与针对新冠病毒其他作用位点的特异性药物联合使用，以抑制新冠病毒的复制能力。”从以上摘要看出，47种药物在针对3CL的大通量筛选中脱颖而出，不仅如此，作者还把伊维菌素在摘要中单列出来说明。为什么伊维菌素如此特殊，以致作者区别对待？除了伊维菌素在多个国家的一线实践中已被证明具备疗效外，在这个体外实验中，伊维菌素表现出超越其他药物的优良结果。我们接着往下看。“To further validate the SARS-CoV-2 3CLpro inhibitory activity of the selected drugs from computational studies, we performed an in vitro enzymatic inhibitory assay using commercially available assay kits. The background autofluorescence of the selected 56 compounds was measured by excitation/emission wavelength of 360/460 nm. Nine out of 56 drugs exhibited extremely high autofluorescence (Supplementary Fig. 2) and were therefore eliminated from the in vitro protease inhibitor enzymatic assay. The remaining 47 drugs were sorted as PI, VNIs, and OTDs. The specific mechanism of action and their clinical uses are listed in Supplementary Table 1. The 3CLpro inhibitory activity was screened at 50 µM concentration of the drugs. Among the 17 PIs screened, boceprevir, paritaprevir and tipranavir significantly inhibited the 3CLpro enzymatic activity by 45, 70, and 64%, respectively (Fig. 2). Out of the 17 VNIs, only ombitasvir was able to partially block (65%) the 3CLpro enzymatic activity (Fig. 3). Interestingly, as shown in Fig. 4, out of 13 OTDs only ivermectin completely blocked (>80%) the 3CLpro activity at 50 µM concentration. Additionally, micafungin exhibited partial inhibitory activity (57%) against 3CLpro of SARS-CoV-2.编辑切换为居中添加图片注释，不超过 140 字（可选）为了进一步验证计算研究中所选药物对 3CLpro蛋白酶的抑制活性，我们使用市售的测定试剂盒进行了体外酶抑制测定。 通过 360/460 nm 的激发/发射波长测量所选 56 种化合物的背景自发荧光。 56 种药物中有 9 种表现出极高的自发荧光（补充图 2），因此从体外蛋白酶抑制剂酶促测定中排除。 其余 47 种药物按 PI、VNI 和 OTD 分类。 具体作用机制及其临床用途列于补充表 1，对3CLpro 的抑制活性在药物浓度为 50 μM 时进行筛选。 在筛选的 17 个 PI 中，boceprevir、paritaprevir 和tipranavir分别显著抑制了 45%、70% 和 64% 的 3CLpro 蛋白酶活性（图 2）。 在 17 个 VNI 中，只有 ombitasvir 能够部分阻断 (65%) 3CLpro 蛋白酶活性（图 3）。 有趣的是，如图 4 所示，在 13 个 OTD 中，只有Ivermectin（伊维菌素）在 50 μM 浓度下完全阻断（>80%）3CLpro 蛋白活性。 此外，micafungin对新冠病毒的 3CLpro 表现出部分抑制活性 (57%)。”读者可注意到，伊维菌素不仅有活性，而且表现极为优越，在50 μM 浓度下具备高于80%的3CL蛋白酶抑制。

象？