全球首次！中国科学家让猪长出“人类心脏”

　　通过人兽嵌合体模型，科学家希望能加深对人类自身发育、疾病的理解，促进新疗法的开发，同时推动器官移植领域的发展。

　　撰文丨凌   骏

　　责编丨汪   航

　　猪也能长出人类心脏？继猪器官移植近年来频繁取得突破后，本月，“人兽嵌合体”器官培养也迎来重大进展。

　　6月13日，《自然》头版头条报道，中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学教授带领团队，全球首次成功在猪胚胎中培育出了含有人类细胞的心脏，并实现了心脏跳动。

　　这项结果在6月11日香港举办的国际干细胞研究学会（ISSCR）年会上公布，值得一提的是，会上，美国安德森癌症中心研究团队同样宣布，他们实现在小鼠胚胎的肠道、肝脏和大脑中，嵌入有一定量的人类细胞。

　　“这是一个疯狂的实验，我们本不期待什么。”华裔科学家、安德森癌症中心的生物医学工程师沈希凌教授表示，但截至小鼠出生后的两个月，这些人类细胞依然存在，且“非常稳定”。

　　在动物中培育人类器官

　　人兽嵌合体技术是利用基因编辑等方法，使动物胚胎无法形成某一种或几种特定的器官，随后利用干细胞技术，向胚胎中添加人类干细胞，以期实验动物能长出“人类器官”，供医学研究和临床用途。

　　据《自然》报道，在赖良学团队的研究中，研究人员先对人类干细胞进行了重编程，引入了阻止细胞死亡和促进细胞生长的基因，从而增强其在猪体内的存活能力。

　　在随后猪胚胎的构建中，团队敲除了两个对心脏发育起到关键作用的基因，这使得正常的胚胎猪心无法发育。最后在早期的桑椹胚阶段，植入提前改造好的人类干细胞，再将胚胎放入代孕母猪体内。

　　由于事先对细胞进行了荧光标记，研究团队能准确识别胚胎心脏中的人类细胞。据赖良学介绍，“改造猪胚胎”的心脏发育正常，与人类同一阶段心脏发育的大小相等，并且保持跳动。

　　但团队尚未披露研究中人类细胞含量的具体占比。同时，这些“改造胚胎”最多只能生长21天，之后就无法存活，“人类细胞可能破坏了猪心脏的功能。”赖良学表示。

　　与赖良学团队使用的技术路径不同，安德森癌症中心团队则在重编程人类干细胞后，直接先在培养皿中培育出肠道、肝脏和大脑的类器官。研究人员认为，如果在注射前就已经让细胞发育成了人体组织，“它们可能会更有韧性。”

　　“我们甚至没破坏胚胎壁，就将人类细胞引入了胚胎。”沈希凌表示，当这些类器官被注射入怀孕小鼠的羊水后，几天内它们便开始渗入正在生长的胚胎，并在特定的区域内增殖。

　　顺利分娩后，大约有10%的幼鼠肠道中含有人类细胞，约占肠道细胞总数的1%，而肝脏和大脑中所含的人类细胞的比例则较低。

　　尽管从细胞比例上而言，此次“人鼠嵌合”的成功率还不高，但据《自然》报道，由少量人类干细胞组成的肝脏，已在幼鼠体内产生人白蛋白，且细胞非常稳定。

　　人兽嵌合体仍处早期研究阶段

　　在这两项重磅研究接连公布后，6月16日，《自然》发表评论称，“人兽嵌合体是一个令人兴奋却又充满挑战的研究领域，人类细胞在动物胚胎中被诱导生长，使研究人员能研究人体组织的发育，长期目标是培育出可供移植的人体器官。”

　　早在2006年5月，上海交通大学医学院研究团队就在《美国国家科学院院报》发文，宣布成功培育出了全球首例“人-山羊嵌合体”，证明了人类干细胞可存活于山羊体内，未来也有希望从动物身上，获得具有部分人类细胞的肝脏、肾脏、心脏等脏器。

　　此后10余年间，随着基因编辑、干细胞再生医学等的发展，尤其是在诱导性多能干细胞（iPSC）技术出现后，人兽嵌合体研究的技术手段也愈发成熟。

　　《麻省理工科技评论》曾做过统计，仅2015年，美国就至少完成了20例“人猪”或“人羊”的嵌合体培育。在其中一项研究中，研究人员往猪胎儿体内注入了人类细胞，62天大时，“先天无眼”的猪胎眼部似乎出现了发育。

　　通过人兽嵌合体模型，一方面，科学家希望能加深对人类自身发育、疾病的理解，促进新疗法的开发。

　　2022年，美国斯坦福大学研究人员宣布，成功将人类类器官植入新生小鼠的脑中，并与宿主的大脑神经回路整合。“人-鼠嵌合脑模型”的突破，有望为自闭症、阿尔茨海默病等重大脑疾病提供全新的研究平台。

　　另一方面，人兽嵌合体模型的另一大用途是器官移植。

　　2023年9月，赖良学团队首次在猪胚胎中培育出了早期人类肾脏，其中人源细胞的比例达到70%，该研究以封面报道的形式刊登在《细胞·干细胞》。

　　“最激动人心的时刻，是当我们把嵌合胎儿拿出来，通过荧光显微镜观察到大片红色荧光出现在其腰部位置。这意味着，经历了五年的反复探索实验，离成功八九不离十了。”赖良学当时在接受媒体采访时表示。

　　值得一提的是，赖良学还是全球首个“抗免疫排斥基因编辑猪”的发明者之一，开启了近20多年全球猪大器官移植探索的大门。今年6月14日，空军军医大学西京医院宣布，“猪肾移植患者”术后已生存超过100天，成为全球仅有的2例猪肾移植存活病例之一，刷新亚洲纪录。

　　但相比已进入临床探索阶段的异种移植，目前人兽嵌合体仍处在早期研究阶段，包括如何进一步提高人源细胞的纯度和比例等，仍存在着一系列的技术难关。

　　“嵌合体研究的一个常见挑战是，人类细胞系可能已被其他物种的细胞污染。”斯坦福大学干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi在本月的ISSCR年会上称。

　　东京科学大学干细胞学家Hideki Masaki则评价道，“如果研究人员想要培育用于移植的心脏，就需要完全由人类细胞构成，以避免引发免疫排斥反应。”

　　伦理挑战

　　除了技术难点，伦理始终是人兽嵌合体研究难以回避的话题，不同国家的规定不尽相同。

　　2015年，美国国立卫生研究院（NIH）发布资金禁令，不允许向任何人兽混合胚胎研究提供拨款。但在联邦层面，没有统一的法律禁止此类研究开展，不同州的具体规定也有所不同。

　　除了生殖系统，人兽嵌合体争议最大的，莫过于进行神经系统嵌合——公众担心会因此创造出有人类意识的“怪物”。

　　对此，美国路易斯安那州规定，动物脑组织中含有的人类细胞不得超过51%。而伊利诺伊州则没有给出“硬性规定”，而是强调要在研究开展前，进行个性化的审查和评估。

　　日本则在2019年放开了限制，修订的人兽嵌合体研究规范，不仅允许神经系统嵌合，还打破了“14天”限制，允许嵌合体胚胎发育至足月并出生。

　　针对广泛的社会争议，日本卫生部当时表示，“这一新规不会引发任何新的风险，因为从技术角度，研究中创造出‘半人半兽’的全新生物体，是不可能实现的。”

　　在我国，2024年2月发布的《人—非人动物嵌合体研究伦理指引》规定，仅当其他方法无法解答研究问题时，才可将人干细胞或其衍生物，移植到非人动物胚胎或子宫内胎儿进行研究。

　　“指引”还强调，不得将嵌合胚胎植入人类或类人猿体内、不得将可能产生人生殖细胞的嵌合体进行交配以繁殖后代。在神经系统嵌合上，应高度重视其潜在伦理风险，预先评估人干细胞及其衍生物，对动物宿主中枢神经系统的可能贡献度，并制定相应的风险防控方案。

　　针对将人类细胞引入其他动物大脑的伦理担忧，沈希凌在ISSCR大会期间接受采访时表示，在目前的实验中，构成小鼠大脑的人类细胞比例非常低。但如果引入了更多的人类组织，小鼠的认知或将成为一个值得关注的问题。

　　参考文献：

　　1.Mice with human cells developed using ‘game-changing’ technique

　　https://www.nature.com/articles/d41586-025-01898-z

　　2.Tiny human hearts grown in pig embryos for the first time

　　https://www.nature.com/articles/d41586-025-01854-x

　　3.中国科学院团队在猪体内培育人源中期肾脏，人源细胞高达70%，验证动物体内再造人体器官可行性

　　https://www.mittrchina.com/news/detail/12497

　　4.Raposo VL. The new Japanese regulation on human/non-human chimeras: should we worry? JBRA Assist Reprod. 2021 Feb 2;25(1):155-161. doi: 10.5935/1518-0557.20200045. PMID: 33118717; PMCID: PMC7863089.

　　5.Revah, O., Gore, F., Kelley, K.W. et al. Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature 610, 319–326 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w