Adv Sci丨揭示卵巢早衰的新发病机制

卵巢早衰(POI)是指40岁前卵巢功能早期丧失,是女性不孕和系统性衰老的主要原因,对全球公共卫生构成挑战。然而,其分子病因和治疗方案尚不清楚。

2025 年 5 月 2 日,中南大学武明花团队在Advanced Science 在线发表题为“LRRC4 Deficiency Drives Premature Ovarian Insufficiency by Disrupting Metabolic Homeostasis in Granulosa Cells”的研究论文。该研究发现,富含亮氨酸重复序列4(LRRC4)是卵泡发生的关键调控因子,在颗粒细胞(GC)中表达,有助于卵巢储备的维持。LRRC4缺陷会通过抑制GC分化,引发卵母细胞成熟缺陷和卵泡过度闭锁,最终导致POI。机制上,LRRC4通过促进K48连接的Yes相关蛋白(YAP)的泛素化降解,平衡线粒体的裂变和融合,抑制过度的线粒体自噬,从而维持线粒体有氧呼吸和糖酵解的代谢稳态。重要的是,靶向LRRC4可使POI模型小鼠的卵泡发育和卵巢功能恢复正常。总之,这些数据揭示了POI的新发病机制,并提示LRRC4是诊断和治疗POI的潜在靶点。

卵巢功能不全(POI),以前称为卵巢早衰(POF),是指40岁前卵巢功能丧失的一种临床综合征。据估计,约有3%–5%的女性患有POI,且发病率呈逐年上升趋势,且有发病年龄趋于提前的趋势。POI不仅是女性不孕的主要原因,女性的自然妊娠率仅为3%–10%,而且会严重影响骨骼、心血管和神经系统,从而加速系统性衰老,增加全因死亡率,严重危害女性的健康和福祉。然而,迄今为止,尚无能够从根本上保护或恢复卵巢储备功能的治疗方案。此外,POI通常诊断过晚,对女性造成不可逆的损害。鉴于这些局限性和问题,更好地了解原发性输卵管炎(POI)的发病机制对于早期发现和有效干预至关重要,这对于提高生育能力和减轻全球人口老龄化的影响具有重要意义。虽然POI的发病机制复杂且高度异质性,但其主要原因是卵泡储备和发育异常,包括原始卵泡池减少、卵泡募集/成熟障碍或卵泡闭锁加速。卵泡发生是一个高度受调控的过程,依赖于卵母细胞及其周围细胞的相互协调。在这些细胞类型中,颗粒细胞(GC)至关重要,因为它们通过有效的物质和信号交换网络为卵子发生提供必需的营养物质、生长因子、类固醇和最佳微环境。GC中的线粒体通过能量供应和氧化还原平衡维持在卵泡发育和卵巢功能中发挥关键作用。线粒体动力学是维持线粒体稳态的关键机制,而线粒体稳态对于响应代谢需求的功能网络至关重要。胃癌细胞(GC)的线粒体动力学失调,尤其是线粒体过度裂变和融合不足,是导致原发性卵巢功能不全(POI)发病的关键因素。近期研究强调,这种失衡会损害线粒体网络的完整性,扰乱能量代谢,并加剧活性氧 (ROS) 的过量产生。这些病理改变进一步引发胃癌细胞凋亡,从而加速卵泡闭锁和卵巢储备功能衰竭,最终导致原发性卵巢功能不全和卵巢衰老。新兴研究表明,YAP 信号在调控卵泡发育中起着关键作用。在胃癌细胞中,活性 YAP 主要在细胞核中表达以触发增殖,而非活性 YAP 主要位于细胞质中以调节分化。核内YAP的异常积累不仅会触发原始卵泡的过度激活,还会诱导GC去分化和重编程,加速卵泡闭锁和卵巢储备耗竭,最终导致POI。此外,先前的研究表明,YAP在调控线粒体动力学和能量代谢过程中关键调控因子的转录方面起着关键作用。YAP活性失调会破坏线粒体稳态,导致以氧化磷酸化(OXPHOS)缺陷为特征的代谢模式受损。尽管GC中的YAP失调与POI的发病机制有关,但其失调的潜在机制以及YAP在维持线粒体稳态和卵泡微环境代谢中的作用仍不清楚。富含亮氨酸重复序列4 (LRRC4),又称Netrin-G配体2 (NGL-2),是一种跨膜胞质蛋白,通过复杂而精准的信号级联反应在细胞增殖、分化和发育中发挥关键作用。LRRC4在人类和小鼠卵巢中表达。本研究发现LRRC4是卵泡发生的关键调控因子,其在胃癌细胞系(GCs)中表达,并参与卵巢储备功能。本研究利用LRRC4基因敲除小鼠的胃癌细胞系和KGN细胞(一种人类颗粒样肿瘤细胞系)以及环磷酰胺(CTX)诱导的卵巢功能不全(POI)模型,揭示了POI的全新发病机制:LRRC4通过促进YAP的泛素化降解来平衡线粒体的裂变和融合,从而维持线粒体的代谢稳态。这些发现不仅促进了对发病机制的理解,而且也强调了 LRRC4 是预防和治疗 POI 的有希望的目标。

图1(图源自Advanced Science )参考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417717