PNAS丨发现宿主补体C3通过杀灭蚊中肠共生菌促进疟疾传播

在蚊虫吸血过程中摄入的宿主来源因子是调控疟疾传播的重要但尚未被充分认识的调节因子。

2025年5月28日,陆军军医大学徐文岳团队在PNAS(IF=9.4)在线发表题为“Host complement C3 promotes malaria transmission by killing symbiotic bacteria in the mosquito midgut”的研究论文。该研究证实,疟原虫感染期间蚊子获取的宿主补体C3可显著增强实验室饲养蚊媒对啮齿类疟原虫的感染率。

这一现象在野外捕获的中华按蚊(Anopheles sinensis)中同样存在,证实了该机制在自然传播环境中的生物学意义。值得注意的是,宿主来源的C3会显著降低抗Pfs25抗体阻断疟疾传播的效能。机制研究表明,宿主来源的C3能够裂解蚊中肠共生菌——按蚊伊丽莎白菌(Elizabethkingia anophelis)。该菌通过阻断疟原虫合子向动合子的转化过程,在天然状态下具有抑制寄生虫发育的作用。尤为重要的是,蚊体内宿主来源的C3似乎通过旁路途径被激活。在标准膜饲实验中,使用Iptacopan(LNP023)抑制补体因子B后,不仅减少了恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染率,同时显著提高了抗Pfs25抗体阻断恶性疟原虫传播的效能。本研究揭示了疟原虫利用宿主补体C3促进其传播的新策略,为通过抑制C3活化来阻断疟疾传播、提升抗Pfs25抗体的阻断效能提供了新的干预途径。

疟疾是全球最具破坏性的疾病之一,2023年导致约2.63亿病例和59.7万例死亡。该病由疟原虫属(Plasmodium)原生动物引起,通过感染性雌性按蚊(Anopheles属)叮咬传播。在终宿主(蚊虫)摄入后,有性生殖阶段的配子体——即小配子体(雄性)和大配子体(雌性)——在蚊中肠完成受精形成合子。随后合子转化为具有运动能力的动合子,穿透中肠上皮细胞发育为卵囊。成熟后,数以千计的子孢子从卵囊释放至血淋巴,最终侵入唾液腺。当蚊虫再次吸血时,这些子孢子被注入宿主皮肤,从而引发健康个体感染。因此,阻断疟原虫在蚊体内的复制与发育是实现全球疟疾控制和根除的重要策略。疟原虫在卵囊前发育阶段(包括配子体、合子和动合子)对蚊虫中肠的免疫应答最为敏感。目前已在阐明这些免疫应答机制及界定共生菌调控疟原虫发育的关键作用方面取得显著进展。如解脲沙雷菌Su_YN1和肠杆菌等共生菌,通过分泌脂肪酶或产生活性氧簇,能在疟原虫有性发育阶段直接杀灭中肠内的寄生虫。此外,中肠微生物群还可通过调节蚊虫免疫防御系统或围食膜发育间接影响疟原虫发育。

选择途径激活的宿主C3直接杀灭蚊(图片源自PNAS)在自然传播过程中,宿主源性因子也会进入蚊虫中肠,导致寄生虫、蚊虫免疫应答、共生菌与宿主因子间形成复杂的交互作用。尽管既往研究表明,蚊虫摄入中肠的靶向配子体抗体、白细胞及转化生长因子(TGF)-β1可调控疟疾传播,但宿主源性因子对寄生虫发育的影响仍知之甚少。补体系统作为先天免疫的核心,通过经典、凝集素和旁路三条激活途径提供快速防御:经典途径由抗原-抗体复合物触发,凝集素途径通过甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝素识别病原体相关碳水化合物基序启动,而旁路途径则由C3自发水解持续激活。所有途径最终均导致C3裂解为调理素C3b和过敏毒素C3a,并形成膜攻击复合物(MAC/C5b-9),通过穿孔作用溶解病原体(如细菌、病毒、寄生虫)。然而宿主补体在疟疾传播中的作用具有矛盾性:啮齿动物模型中,蚊中肠摄入的补体成分可降低疟原虫感染率,但寄生虫配子能通过募集调节蛋白H因子至其表面来逃逸补体介导的溶解作用。这些矛盾发现凸显了阐明宿主补体如何影响自然传播过程的必要性,特别是其既限制又可能意外促进寄生虫存活的双重作用。本研究首次揭示,宿主源性补体C3——这一关键补体成分——可被疟原虫利用,通过调控蚊中肠共生菌群来促进其传播。原文链接:https://doi.org/10.1073/pnas.2424570122