《Science》重磅：衰老暴增5倍脂肪细胞，代谢失衡、慢病缠身！

你是不是感觉，好像自从过了某个年纪（30、40岁？），这肚子上的肉就变得特别顽固，明明吃得没年轻时放纵，动得还更勤快，可腰围就是控制不住地往上涨……

打住！先别急着怪自己意志力不行！最近，《Science》杂志上的一项研究[1]，就给我们揭秘了中年发福、肚子肉难减的真相：我们的内脏脂肪里住着一群特殊的细胞，它们会随着衰老变得活跃，从而驱动脂肪生成。

所以……人到中年肚子难瘦，可能真不全是你的锅！

中年发福新认知~

先来个灵魂拷问！你到底是怎么一步步“月半”起来的？虽然炸鸡烧烤配啤酒确实功不可没（bushi），但深扒一下，其实所谓长胖，主要通过两条内部路径[2]：

1、脂肪细胞数量增加；

2、单个脂肪细胞体积增大。

而传统观念认为，成年后脂肪细胞数量基本处在稳定状态[3]，也就是说要是变胖了，基本就是赖自己把每个脂肪细胞喂的太膨胀了，但这次的小鼠实验，科学家们却发现了脂肪堆积的新线索：更主要是因为“新生”脂肪细胞数量的增加。

这就有意思了，到底是谁在说谎？

为此，科学家们标记了小鼠的成熟脂肪细胞与脂肪祖细胞APCs，发现随着小鼠年龄到达中年时（9、12个月大），内脏脂肪部位，新冒出来的脂肪细胞（以脂肪祖细胞APCs居多），不管是数量还是占总脂肪细胞的比例，相比青年鼠均明显上涨！

图注：白色星号表示新生成的脂肪细胞，黄色星号表示实验开始时就被标记的成熟脂肪细胞

随着衰老脂肪生成活动增强？还是内脏脂肪部位居多？……这显然不是一件好事，要是内脏脂肪一边在积累，而骨骼肌量还在一边减少的话，就会引发肌少性肥胖（Sarcopenic Obesity, SO）[4]。即便体重指数（BMI）保持正常，身体也会进一步加剧与年龄相关的代谢紊乱问题。

图注：肌少型肥胖引发包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和心血管疾病等问题

看来随着衰老，我们的身体不断增加新的脂肪细胞这件事情还是蛮严峻的……那么，究竟是谁在驱动这场中年的新脂肪制造？

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CP-A：中年特供

利用单细胞测序技术，科学家们发现，随着衰老，小鼠和人类的内脏脂肪组织中，脂肪祖细胞（APCs，能分化成各种脂肪细胞）的群体结构发生了变化：一种特殊的脂肪祖细胞——CP-A（中年特异性脂肪前体细胞，Committed Preadipocyte, Age-enriched），开始崭露头角。

图注：衰老过程重塑了APCs的亚群结构，同时出现了一条新的、年龄特异性的分化路径：ASC（脂肪干细胞，脂肪祖细胞APCs的一种）→CP-A

CP-A这个亚群在年轻小鼠中几乎不存在，但一到中年时期，它就开始大量涌现，不仅挤压了其他APC亚群的生存空间（占内脏白色脂肪的34.23%），而且非常接近最终分化的程度（分化成脂肪细胞）。

并且，将12个月大鼠的ASC（脂肪干细胞）移植给年轻鼠后，短短3天，就有近80%转化成了CP-A，而年轻鼠的ASC的转化率仅为13.7%。还没完，到了老年时期（18月龄），CP-A的数量又锐减至1.81%。看来CP-A确实是一个特殊的“中年特供”细胞啊。

来源与特殊之处介绍完毕，也该来看看CP-A那强悍的增殖分化（转变成成熟脂肪细胞）能力了。

首先是因为它的源头ASC强势，随着衰老，ASC的增殖相关通路会被激活，增殖能力增强至年轻 ASC 的2.5 倍，因而给CP-A提供强大的上游支持（当然，CP-A 自己也很“争气”！通路分析表明，CP-A富集了大量与脂肪生成相关的通路）。

图注：黑色加粗部分表示显著上调的增殖相关信号通路（左上）以及显著富集的脂肪生成通路（右上）

其次，在体外实验中，科学家们比较了从中年小鼠富集到的CP-A细胞和从年轻小鼠富集到的CP-1细胞（另一种定型前脂肪细胞，在分子上与CP-A最相似），发现CP-A组在增殖能力（超过四倍的增殖率）与分化效率（远超后者的生成脂肪细胞数量）两方面均强过CP-1组。

切换到体内视角呢？科学家给小鼠注射了能标记分裂细胞的 EdU，两小时后检测发现中年鼠（12月龄）的ASCs和CP-As的增殖比例要明显高于2.5月龄小鼠的ASCs和CP-1s。

最后是体内实验，科学家们把从年轻鼠富集的 CP-1 和从中年鼠富集的 CP-A，等量移植到年轻小鼠的皮下。结果更加直观：移植后的CP-A细胞生成的脂肪细胞数量，是移植后CP-1细胞的5倍！即使换了个年轻的环境，中年小鼠的CP-As依然能高效工作。

图注：CP-A细胞的超强成脂能力是细胞内在的

看来，无论在体外还是体内，CP-A 都凭借着超强的增殖能力和极高的成脂效率，碾压了其他 APC 亚群，坐实了它驱动中年内脏脂肪活跃生成的关键身份。那问题来了，既然锁定了这个肆意生长的 CP-A，那我们是否有办法能控制一下？

来自LIFR信号与潜在干预

回顾小鼠的单细胞测序数据，科学家们找到了答案：有一个在CP-A细胞簇中高表达量的基因—LIFR（白血病抑制因子受体）。而且……在我们的内脏脂肪中，不仅有类似CP-A的细胞存在，其表面的LIFR水平同样随着衰老升高。

看来LIFR的存在感确实强，还跟衰老挂钩，那它仅仅是个标记，还是真正在背后操控脂肪生成的那个按钮”？

为了验证 LIFR 信号在 CP-A 脂肪生成中的实际作用，科学家们使用LIFR抑制剂（EC359），分别处理正在分化（尝试变成脂肪细胞）的年轻CP-1细胞和中年CP-A细胞，看看阻断LIFR 信号的后果如何。

结果显示，C359抑制了CP-A 60%的脂肪生成率。但对年轻CP-1细胞几乎无效！看来CP-A对LIFR信号有特殊的依赖性。为了进一步确认，科学家们还敲低了细胞中LIFR的表达，结果APC的脂肪生成率和总细胞数量双双下降（脂肪细胞数量减少了约三分之二）。

再来个体内验证：科学家们将经过LIFR抑制剂处理或LIFR基因沉默的中年APCs（包含CP-A）移植到年轻小鼠体内，无论是药物抑制还是基因干扰，均削弱了APCs在体内生成新脂肪细胞的能力。

看来……LIFR信号对CP-As的脂肪生成至关重要，是它赋予了CP-A在中年小鼠体内疯狂造油的能力。更有意思的是，在EC359处理CP-A细胞的实验中，科学家们偶然发现，EC359不仅抑制LIFR，还顺手降低了STAT3蛋白的磷酸化水平？

图注：pSTAT3为磷酸化STAT3蛋白

STAT3 可不是路人甲，它就是之前发现 CP-A 富集了大量脂肪生成相关通路时，里面JAK-STAT3信号通路中的关键蛋白，如果直接使用STAT3抑制剂处理CP-A细胞，效果与抑制LIFR高度相似。

图注：Static和Napabucasin为不同的STAT3抑制剂

说明，LIFR正是通过激活下游的JAK-STAT3信号通路，来让CP-A细胞获得强大的增殖与成脂能力。

最后再来个总结图收尾：

图注：LIFR抑制剂能阻止小鼠内脏脂肪的过度增长，而且对整体体重、血糖等其他方面影响甚微

所以，中年内脏脂肪增加，其实并非简单代谢问题，而是新生脂肪细胞在作祟。随着年龄富集的CP-A（我们体内也存在）是这一过程的主要驱动者，LIFR激活的JAK-STAT3信号通路则是它增殖分化的关键控制器，而靶向抑制LIFR，或许能成为阻止中年腰围增长的新策略。

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参考文献

[1] Wang, G., Li, G., Song, A., Zhao, Y., Yu, J., Wang, Y., Dai, W., Salas, M., Qin, H., Medrano, L., Dow, J., Li, A., Armstrong, B., Fueger, P. T., Yu, H., Zhu, Y., Shao, M., Wu, X., Jiang, L., Campisi, J., … Wang, Q. A. (2025). Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science (New York, N.Y.), 388(6745), eadj0430. https://doi.org/10.1126/science.adj0430

[2] Choe, S. S., Huh, J. Y., Hwang, I. J., Kim, J. I., & Kim, J. B. (2016). Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Frontiers in endocrinology, 7, 30. https://doi.org/10.3389/fendo.2016.00030

[3] Shadan S. (2008). Obesity: what's your fat-cell allowance?. Nature, 453(7192), 169. https://doi.org/10.1038/453169a

[4] Zamboni, M., Mazzali, G., Brunelli, A., Saatchi, T., Urbani, S., Giani, A., Rossi, A. P., Zoico, E., & Fantin, F. (2022). The Role of Crosstalk between Adipose Cells and Myocytes in the Pathogenesis of Sarcopenic Obesity in the Elderly. Cells, 11(21), 3361. https://doi.org/10.3390/cells11213361