Nature子刊：睡不好、老得快…肠道分泌的“蛋白饱腹激素”可能在缩短你的寿命！

你是不是也这样：刚搓完一顿火锅烤肉、大鱼大肉，肚子明明已经溜圆，但心里还总觉得缺点啥，总觉得这顿饭不够“完整”，于是又默默盘算着再来点蛋糕、奶茶或水果？

难道我们真的有两个胃，一个用来装正餐，一个用来装甜点？这“甜咸永动机”背后，难道只是简单的口味偏好吗？

最近，由丹麦学者发表在Nature子刊上的一篇文献[1]告诉我们：这可能不是简单的“口味”问题，而是一条连接肠道、大脑、食欲的调控通路在起作用，甚至还关乎我们的睡眠、生育和寿命！

肠道也能“品尝”蛋白质？

为了探究身体如何“知道”蛋白质摄入的，研究者们选用了利用基础代谢和信号通路与人类高度相似、观察方便、生命较短利于衰老研究的果蝇。

他们给果蝇喂食了“量大管够”的富含蛋白质的酵母，相当于我们吃了很多肉。结果发现：

吃饱蛋白质的果蝇，对蛋白质（酵母）的食欲明显下降了；

与此同时，它们对糖水（甜食）的渴望却显著增加了！

图注：果蝇摄入酵母或糖后的食欲变化

蛋白质虽然激发了饱腹的信号，但同时也会激发另一种对糖的食欲，使果蝇们转而去寻求“餐后小甜点”。这完美复现了我们开头“吃完大鱼大肉就想吃甜的”这个现象。那么，这个“口味转换”是如何做到的呢？

食物的美味由舌上的味蕾“上传”，而营养物质则是由肠道感知、“上传”的。我们的肠道里有一种肠内分泌细胞（EECs），它能直接“品尝”进入肠道的营养物质，并且在感知到蛋白质时，会分泌一种叫速激肽（简称Tk）的激素。

于是，研究者干扰了果蝇EECs产生Tk的过程，结果，即使果蝇已经吃了很多酵母，却依然胃口大开，而对糖水则兴趣平平。也就是说，Tk就是肠道感知蛋白质后，发出的“口味改变”信号！

图注：肠道分泌的Tk调节蛋白质的食欲偏好

既然锁定了关键信号，那么问题自然来了：EECs又是如何精准地“知道”我们吃到了蛋白质呢？研究者深入探索了EECs细胞的感应通路，发现：这种感知其实结合了直接和间接两种方式。

直接感知氨基酸

首先，蛋白质的基本单位是氨基酸。而EECs的细胞膜上有个蛋白“搬运工”Slimfast（Slif蛋白），能识别并把氨基酸运进细胞内。

氨基酸进入后，就会激活细胞内的TOR信号通路（感知营养、与寿命高度相关的核心通路），从而生产更多的Tk，为后续的释放做好准备。而如果抑制TOR通路或Slif蛋白，Tk的生产和释放就会减少，在细胞内“堆积”。

图注：蛋白信号通过slif转运，激活TOR通路调控Tk生产

间接感知代谢压力

除了直接感受，细胞还能通过TrpA1离子通道感知另一种与蛋白相关的“间接信号”——高蛋白饮食会增加肠道的代谢负担，促进ROS产生，从而激活TrpA1通道，同样能够促进Tk的释放。

图注：TrpA1通道感知肠道环境促进Tk的释放

也就是说，肠道对蛋白质的反应不仅仅取决于吃了什么、吃了多少，还可能与身体整体代谢状态和肠道环境有关！神奇的是，无论是直接吃肉（酵母）、吃纯化的酪蛋白，还是直接喂氨基酸混合物，肠道都能准确捕捉到“蛋白质”信号，有效激活Tk的释放。

图注：任何形式的蛋白质都可以被“识别”

并且，这种机制并非是果蝇独有的！研究者在小鼠身上也发现了类似的现象：高蛋白饮食同样会 上调小鼠肠道中类似Tk的基因Tac1的表达，并升高血液中相应的肽类物质——P物质水平。

在体外培养的小鼠肠道类器官中，抑制TOR或TRPA1通路，也同样会影响Tac1的表达和P物质的释放。也就是说，这条通路在包括人类在内的哺乳动物中也可能存在！

图注：小鼠中的Tk受营养和环境传感器TOR和TRPA1的调节

当然，这些激素肽最终的“使命所在”，都是要调控我们大脑的食欲。那么，既然肠道的感知这边已经清晰了，大脑这边呢？

从肠道到大脑的食欲调节

研究发现，Tk并不直接作用于大脑，而是扮演了“信使”角色：它会作用于大脑中负责产生AKH的神经内分泌细胞（APCs）表面上的Tk的受体——TkR99D。

APCs被Tk激活后，会大量释放另一种叫做AKH（脂动员激素）的激素。AKH的功能与我们人类的胰高血糖素非常相似，主要负责在需要时动员身体储存的能量，调节血糖和代谢。

图注：果蝇体内的受体分布情况

所以，整个信号的传递就清晰了：

吃蛋白质→肠道EECs感知→释放Tk→作用于大脑APCs上的TkR99D受体→APCs释放AKH→最终调节全身代谢和食欲。

如果阻断这个传递链的任何一个环节，比如人为“去除”APCs上的Tk受体，或者抑制肠道Tk的产生、干扰肠道对蛋白质的感知等，AKH激素就不会被释放。

图注：肠道来源的Tk调节果蝇的AKH信号传导

于是，AKH的减少就会产生类似抑制Tk的效果：果蝇对蛋白质（酵母）的食欲始终如一、持续旺盛，不再想换换口味吃糖。

图注：Tk通过果蝇的AKH信号调节饮食选择

而最重要的是，这条由肠道Tk启动，经由大脑AKH放大的食欲调节通路，其影响力可远不止选择“吃蛋白”还是“吃糖”！因为它还与睡眠、性能力，甚至寿命息息相关！

抑制“蛋白饱腹信号”竟能延寿25%+？

延寿25%+！

研究者们发现，不论是从“源头”减少肠道分泌Tk，还是阻断大脑接收Tk，还是直接减少大脑分泌AKH，还是干扰身体细胞接收AKH信号，这些果蝇的寿命都显著延长：寿命的中间值足足延长了25%以上！反之，持续激活肠道Tk释放的果蝇，则惨遭“折寿”。

图注：抑制Tk-AKH途径延长了果蝇的寿命

而这现象，简直与蛋白质限制“不谋而合”！所以，真相可能不是蛋白质在“催人老”，而是过量蛋白质摄入后激活的Tk-AKH信号通路在折损寿命！

但代价是…生育力下降？

但是，“活得久”和“生得多”之间，总是有些矛盾，动物们的食欲调控机制也有一部分是为寻找这种延寿和生育的平衡。而研究者发现，Tk-AKH途径也参与了这场平衡的调控：

研究者们对一些雌性果蝇进行了“基因改造”，抑制了它们的Tk-AKH途径。结果，它们的寿命虽然明显延长，但后代数量（繁殖能力）却比正常果蝇略有下降了；而如果反过来“强行”激活肠道Tk释放，也会导致蛋白质的失衡，降低果蝇的生育力。

图注：Tk-AKH调节对雌性果蝇繁殖力的影响

也就是说，“蛋白质充足”可能才是身体“优先繁殖”的信号，而抑制它才能让身体的更多“资源”用来维持生存和延寿~这也与热量限制、蛋白质限制等抗衰方法可能会出现的生育力下降现象类似。

调节睡眠

除此之外，在动物（和人类），的世界里，“吃饱”和“睡觉”总是相互关联的。食物短缺时，AKH就会被释放，抑制睡眠并增加活动，让动物将更多的时间用来觅食[2]。

于是，研究者们把果蝇放进特制的“睡眠监测仪”里，观察它们在不同饮食后的睡眠。结果发现，吃了高蛋白食物的果蝇在白天的“午睡”的时间相比吃糖水的果蝇明显更少。

而当人为地“阻断”了Tk-AKH对食欲的调节后，即使果蝇吃了足够的蛋白，白天睡眠的时间也会变长，变得和吃了糖水的果蝇相同甚至更多。

图注：饮食对睡眠和活动模式受到果蝇肠道Tk-AKH通路的影响

也就是说，当吃了高蛋白食物，Tk-AKH通路就会被激活，减少果蝇的睡眠时间，而这看似提神的“好处”，久而久之可能会干扰宝贵的睡眠节律。

所以，看似简单的“吃完肉就想吃甜”的背后，关联着调控寿命的密码！Tk-AKH通路的影响力远远超出了简单的蛋白与糖的食欲调节，将饮食与睡眠、生育甚至寿命连接在一起。

我们也期待着，随着对饮食、食欲与寿命之间关系的深入了解，未来我们或许能够针对Tk-AKH开发出有效、精准、安全的干预手段或药物，例如通过靶向药物温和抑制Tk，或者是通过特定饮食和益生菌优化肠道信号，可以让我们在享受美食、保证营养的前提下得到长寿！

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