Cell | 发现造血干细胞线粒体功能的关键调节因子

线粒体是造血干细胞(HSC)稳态的关键调节因子。

2024年7月1日，重庆医科大学基础医学院的侯宇教授团队联合陆军军医大学军事预防医学院王军平教授以及重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科窦颖教授团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening”的研究论文，该研究发现转录因子Nynrin是通过调节线粒体功能来维持HSC的关键调节因子。在稳态和应激条件下，Nynrin均在HSCs中高表达。敲除Nynrin减少HSC频率、休眠和自我更新，线粒体功能障碍增加，表现为mPTP开放异常、线粒体肿胀和ROS水平升高。这些变化降低了HSC的辐射耐受性，促进了坏死样表型。

HSCs中Nynrin的过表达降低了辐照(IR)诱导的致死率。Nynrin的缺失激活Ppif，导致亲环蛋白D (CypD)的过度表达和进一步的线粒体功能障碍。Ppif单倍不足或CypD药理学抑制等策略可显著减轻这些影响，恢复Nynrin缺陷小鼠的HSC功能。本研究确定了Nynrin是造血干细胞线粒体功能的关键调节因子，强调了在癌症治疗期间保持干细胞活力的潜在治疗靶点。

传统盆腔放射治疗是晚期宫颈癌和直肠癌的重要治疗方式。然而，它无意中包含了造血干细胞(HSCs)丰富的区域，如髋部、骶骨、股骨近端和下腰椎。照射这些富含造血干细胞的区域通常会导致明显的血液学毒性。它具有中断治疗连续性和对患者预后产生负面影响的重大风险。虽然RT诱导的毒性的临床表现，如全血细胞减少症和骨髓(BM)衰竭，已经有很好的文献记载，但CD34+ HSC的比例显著下降，严重影响HSC的稳态。尽管有许多关于这些影响的报道，但RT损伤HSCs的潜在机制需要进一步研究。揭示这些机制对于开发保护HSC活力和功能的干预措施至关重要。造血干细胞是维持终身造血的关键，在稳态条件下表现出显著的多功能性，并对血液学应激作出反应。造血干细胞通常存在于骨髓的低氧微环境中，主要保持静止状态，很少进入细胞周期以保持干细胞池的完整性。这种静止状态对于防止干细胞储备过早耗尽至关重要。然而，在血液学应激条件下，造血干细胞被迫退出这种休眠状态，启动活跃的细胞分裂来补充和稳定造血系统。造血干细胞的静息维持和细胞周期进入的调控是由造血干细胞内的各种细胞器复杂地控制的。线粒体在决定造血干细胞的命运方面起着多方面的作用。线粒体膜电位(MMP)的变化是自我更新或分化决策的关键。传统上，研究报道造血干细胞具有低MMP和低线粒体质量。然而，越来越多的证据表明，在存在外源外排泵抑制剂的情况下，造血干细胞比正常骨髓人群表现出更高的线粒体质量和MMP。此外，质量和电位的升高与干细胞功能的增强有关。

文章模式图（图源自Cell Stem Cell ）MMP在衰老的HSC中较低，这与HSC功能下降、整体转录率下降和细胞内活性氧(ROS)水平升高有关。来自老年小鼠的HSCs对于MMP是异质的，来自老年小鼠的MMPhigh HSCs具有年轻样的转录和功能特征，并且年龄相关基因在MMPlow HSCs中几乎完全上调。刺激IGF1可以恢复衰老HSC中减少的MMP和线粒体活性，使衰老HSC表型恢复活力。这些发现表明MMP水平与造血干细胞的功能能力密切相关。在造血干细胞中保留低ROS水平对于维持静止和防止细胞过早分化至关重要。遗传学研究表明，删除关键的调控基因，如Lkb1、Bid和Mortalin，会导致ROS升高，随后失去HSC的静止，以及向氧化磷酸化(OXPHOS)的代谢转变。这种代谢改变与HSC池减少密切相关，强调了调节ROS以维持HSC完整性和寿命的必要性。新出现的证据表明，线粒体通透性过渡孔(mPTP)是ROS从线粒体转运到细胞质的通道，从而影响造血干细胞的命运。mPTP打开的频率和持续时间与ROS产生增加、电子泄漏和MMP减少相关，共同促进细胞凋亡。值得注意的是，mPTP的关键成分亲环蛋白D的过度表达可诱导线粒体肿胀并导致自发细胞坏死。相反，抑制mPTP活性已被证明可以减轻TAR DNA结合蛋白43 (TDP-43)诱导的线粒体DNA (mtDNA)释放，这是激活环鸟苷单磷酸(GMP) -腺苷单磷酸(AMP)合成酶(cGAS) -干扰素基因刺激因子(STING)途径的必要步骤，并防止神经元死亡。Mantel等强调了mPTP在HSC维持中的重要意义，表明其抑制可以防止额外生理性氧休克/应激(EPHOSS)，从而提高HSC采集效率和移植效果。此外，在辐照胁迫下，造血干细胞表现出MMP的显著降低和mPTP活性的增加。这些应激反应强调了mPTP在胁迫下细胞命运决定中的作用。然而，这一过程的潜在机制仍有待充分阐明。本研究强调了Nynrin基因在介导mPTP打开、MMP调控和ROS控制中是一个关键的调控因子。Nynrin的表达对辐照有明显的反应，提示其在应激反应中起作用。通过生成Nynrin-EGFP、条件敲除(CKO)和敲入小鼠模型，该研究已经确定了Nynrin在血液系统中的关键功能。该研究结果表明，Nynrin是HSC功能的关键调节因子，主要抑制mPTP开放，这对于维持HSC抵抗辐射诱导的细胞损伤和恢复能力至关重要。参考消息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.06.007