中国医生用“老药”做了一项研究,或将改写指南

  编者按:这是“医学界”推出的关注医学前沿的文章,本文讲述了一项多中心临床试验,这项研究将重新点燃急性缺血性卒中是否该进行抗凝治疗的争议话题。点击文末“医学前沿”专栏合集,了解更多往期内容。

  撰文丨凌骏

  今年1月8日,浙江大学医学院附属第二医院神经内科楼敏教授团队在JAMA Neurology发布了一项研究,引发国际学界的关注。同一天,美国宾夕法尼亚大学神经病学教授Brett Cucchiara等人跟进评论称,毫无疑问,这将重新点燃急性缺血性卒中是否该进行抗凝治疗的争议话题。

  “对于缺血性卒中患者,指南目前不推荐早期进行抗凝治疗。”研究第一作者,副主任医师张旭婷告诉“医学界”,虽然理论上抗凝药物能阻止患者血栓进展,但也有相应出血转化的风险。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》,抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率,但被症状性颅内出血增加所抵消。

  具体到临床实践,由于出血风险正随着新型抗凝药的出现而下降。到底该不该用,医生也分成了“两派”。因此楼敏教授团队牵头进行了一项多中心临床试验,以探索抗凝药阿加曲班联合口服抗血小板药物治疗进展性卒中的疗效。

  这项研究历时两年余,得出的阳性结果被认为“可能为急性缺血性卒中抗凝治疗开启新篇章”。“尤其是对于那些错过取栓、溶栓窗口期的患者,这项结果或将改写指南。”张旭婷说。

  或将改写指南

  阿加曲班是一种经典新型凝血酶抑制剂,其抗凝机制主要通过与凝血酶催化位点可逆性结合,达到直接抑制凝血酶而发挥抗凝作用,有可能在不增加出血风险的前提下有效治疗进展性卒中。

  张旭婷告诉“医学界”,2020年起楼敏教授牵头多中心招募了共628名急性进展性脑卒中患者,他们在卒中发生48小时内神经功能评分(NIHSS)进展大于等于2分,“这是临床中很大的一部分患者群体,即在接受相应治疗后,短期内还是出现了不可避免的,或不明原因的症状加重。遇到这种情况,目前临床医生一般是增加补液量,比如挂更多的生理盐水冲淡血栓,或者加强侧支循环等,临床效果因人而异。”

  为了探索更高的获益方案,研究团队将患者随机双盲分为两组,对照组303人接受常规的抗血小板治疗,治疗组298人则进一步联合使用抗凝药阿加曲班,90天时评估患者的恢复情况(mRS评分)。

  结果显示,治疗组有240人(80.5%)达到了主要结局,mRS评分介于0-3分之间,而对照组仅有222人(73.3%)达到这一效果,风险比为1.10,具有统计学差异,表明了阿加曲班联合口服抗血小板治疗的有效性,显著高于常规抗血小板治疗。

  在亚组分析中,研究人员还发现年龄、入组时的神经损伤程度、是否接受了再灌注治疗等,对阿加曲班的有效性没有显著影响。

  安全性是本次试验的重点考察指标。研究发现,两组患者不良事件发生率相似,症状性颅内出血比例分别为治疗组0.9%和对照组0.7%,表明抗凝治疗并未额外增加症状性颅内出血的风险。

  值得一提的是,本次试验特别之处还在于采取了固定速率、低剂量的阿加曲班给药方式,这被认为可能是获得阳性结果的关键。在此前其他相关试验中,阿加曲班的使用量一般较高,而动态减少剂量有助于减少出血转化的风险。

  引发国际学界关注

  据悉,本次研究结果或将关系到全球每年数以百万计的缺血性脑卒中患者。

  作为一种急性脑血管疾病,由于脑血栓造成的急性缺血性卒中(俗称“脑梗死”)是最常见的卒中类型,约占我国卒中的四分之三。在发病后6小时内进行溶栓或桥接取栓,“疏通血管”,是减少卒中后致残、致死,提升预后的黄金治疗方式。但实际则是,以我国为例,数据显示3小时内能到医院的脑梗死患者仅有11.79%,平均中位时间为24小时。

  “缺血造成的大脑损伤是在跟时间赛跑,如果患者发病好几天,脑细胞已经死亡,医生再怎么想办法也于事无补。”楼敏教授表明,“我们必须尽早干预,才能体现出治疗效果,因此本次研究将抗凝治疗的时间限制在48小时内。”

  几十年前,对缺血性卒中患者使用抗凝药的做法较为普遍,主要以肝素为主,但后来随着一次又一次大规模“抗凝试验”的失败,2007年美国心脏协会/美国卒中协会发布指南规定,不建议对急性缺血性卒中进行紧急抗凝治疗。

  但全球不少临床医生仍认为,抗凝治疗的获益被忽视了,出血风险却被夸大——这可以通过调整方案来解决。

  “我们一直有个想法,就是卒中进展是因为血栓太顽固了,因此内心还是认同抗凝药,只是以前的抗凝药可能靶向部位太多,导致全身出血风险增高。”楼敏教授谈到,“随着精准抗凝药的出现,出血风险减少,所以我们启动了这项研究。”

  浙江大学医学院第二医院神经内科此前的临床尝试,也为本次试验设计奠定了基础。“虽然不在指南推荐中,但对于个案,我们既往在评估后,也会根据情况使用阿加曲班。一般是发病前48小时低剂量使用,降低血栓进展风险。两天后病情有所控制,开始降低给药剂量和频率。我们还会对患者定期监测,复查CT,发现出血风险并不高。”

  不仅仅是浙大二院,据张旭婷介绍,此前不少神经内科团队也会零星地、根据具体情况使用这一治疗方式,只是这些经验多局限于单科室的临床治疗,鲜有人专门开展大规模随机对照试验,因此抗凝治疗获益的证据并不充足。

  本次试验填补了这一空白。结果发布后,美国宾夕法尼亚大学神经病学教授Brett Cucchiara和犹他大学神经病学教授Jennifer J. Majersik共同发表评论,充分肯定了该研究的重要意义,同时还提出,这项结果是否能延伸至更广泛的缺血性卒中患者?既然抗凝有效,能否在疾病进展前,提前就对高危患者使用?这些问题还需要更进一步的研究来解答。

  尽早识别发病才是关键

  尽管本次研究有望改写临床治疗实践,进一步降低人群缺血性卒中的疾病负担,但毫无疑问,楼敏教授表示,缺血性卒中最有效的干预方式,是在发病后迅速识别并送入医院,第一时间接受再灌注治疗。

  事实上,如何缩短脑梗患者的“院前时间”,始终是全球卒中救治领域面临的重大难题。根据美国心脏协会和美国中风协会制定的“中风生存链”,需要同时解决的问题包括“症状识别”“选择呼叫急救服务”和“急救系统快速响应”。

  2015年开始,我国启动卒中中心的建设工作,重心之一就是普及脑梗死的溶栓技术,并不断完善院内绿色通道,缩短患者从入院到开始治疗的时间。

  每耽误一分钟治疗,大脑死亡约190万个脑细胞,但无论是院前急救体系还是院内绿色通道,进一步缩短时间的潜力已经非常小。患者在家庭等环境下未能及时识别卒中发作,逐渐成为造成相关死亡和残疾的主要原因。

  “如果急性发作时的躯体症状不太严重,一些患者可能会选择等待,看看情况是否会好转。”由于医学信息普及率的差异,相比发达的城区中心,越是偏远地区,拖延的现象也越为普遍。

  医生提醒,提高卒中的疾病知晓率,及时识别患者的卒中发病,迅速拨打120急救并进入诊治环节,最终将决定卒中患者终身生存质量。

  注:

  2021年,中国卒中学会正式发布了识别卒中早期症状的“BE FAST口诀”:

  “B”——Balance是指平衡,平衡或协调能力丧失,突然出现行走困难。

  “E”——Eyes是指眼睛,突发的视力变化,视物困难。

  “F”——Face是指面部,面部不对称,口角歪斜。

  “A”——Arms是指手臂,手臂突然无力感或麻木感,通常出现在身体一侧。

  “S”——Speech是指语言,言语含糊不清、不能理解别人的语言。

  “T”——Time是指时间,上述症状提示可能出现卒中,请勿等待症状自行消失,立即拨打120获得医疗救助。

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